Το 1889 σε νεαρή ηλικία εξελέγη με το κόμμα των Φιλελευθέρων αντιπρόσωπος της περιφέρειας Κυδωνίας στις εκλογές για την κρητική βουλή. Από τότε ο Βενιζέλος δεν έλειψε από καμία επαναστατική ενέργεια κατά των Τούρκων. Όταν το 1898, οι τέσσερις μεγάλες δυνάμεις (Αγγλία, Γαλλία, Ιταλία, Ρωσία) κήρυξαν την αυτονομία της Κρήτης με Ύπατο Αρμοστή τον πρίγκηπα Γεώργιο της Ελλάδας, ο Βενιζέλος διορίστηκε Σύμβουλος (Υπουργός) Δικαιοσύνης της Κρητικής Πολιτείας. Αργότερα, όμως, ήλθε σε σύγκρουση με τον Γεώργιο. Το 1901 αναγκάστηκε να παραιτηθεί και να κηρύξει την επανάσταση του Θερίσου (10 Μαρτίου 1905), με σκοπό την απομάκρυνση του πρίγκηπα από την Κρήτη και την ένωση της μεγαλονήσου με την Ελλάδα.
Το 1910 ανέλαβε την πρωθυπουργία της Κρητικής Πολιτείας, την οποία εγκατέλειψε λίγους μήνες αργότερα για να αναλάβει την πρωθυπουργία στην Ελλάδα κατόπιν προσκλήσεως του Στρατιωτικού Συνδέσμου. Από την έναρξη του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου τάχθηκε υπέρ της Αντάντ διαφωνώντας ανοιχτά με την στάση του Βασιλιά. Λόγω αυτής της διαφωνίας, αν και είχε εκλεγεί πρωθυπουργός εκδιώχθηκε με απόφαση του Βασιλιά Κωνσταντίνου Α΄ δημιουργώντας τα γεγονότα του Εθνικού Διχασμού.
Επέστρεψε στην πρωθυπουργία την περίοδο 1917 - 1920, αλλά εγκατέλειψε την Ελλάδα μετά την ήττα του στις εκλογές του Νοεμβρίου 1920. Επέστρεψε το 1924 για λίγους μήνες και το 1928 εξελέγη πρωθυπουργός. Τον Ιανουάριο του 1935 έγινε για τελευταία φορά πρωθυπουργός και τον Μάρτιο του ίδιου χρόνου μετά την απόπειρα πραξικοπήματος κατέφυγε στο Παρίσι, όπου και πέθανε.
Ως πρωθυπουργός της Ελλάδας επέφερε μεταρρυθμίσεις σχεδόν σε όλους τους τομείς του κράτους με κύριο σκοπό την οργάνωση της χώρας στα πρότυπα αστικού κράτους. Παράλληλα οργάνωσε αξιόμαχο στρατό, τον οποίο εκμεταλλεύθηκε στις πολεμικές συρράξεις, διπλασιάζοντας την εδαφική έκταση της Ελλάδας.
